El concepto de las microcápsulas surge de la idealización del modelo celular. Los procesos de microencapsulación fueron desarrollados entre los años 1930 y 1940 por la National Cash Register para la aplicación comercial de un tinte a partir de gelatina como agente encapsulante mediante un proceso de coacervación. Históricamente, la microencapsulación fue introducida de manera comercial en 1954 como medio de hacer copias múltiples sin el uso del papel carbón. En la industria alimenticia se ha utilizado por más de 60 años. Las primeras investigaciones en el área farmacéutica fueron realizadas en la Universidad de Wisconsin (Estados Unidos), y datan de los años 50.
La microencapsulación, según la literatura, nos ayuda en la obtención de sistemas de liberación controlada o sostenida de fármacos. Nos permite también, la posibilidad de enmascarar sabores y olores desagradables de principios activos y proteger al producto contra la oxidación, fotosensibilidad, volatilidad y en algunos casos muy importantes como es la reducción de la acción irritante gastrointestinal de algunos activos.
2. ENVASES
El envase es el lugar donde va alojado elpreparado farmacéutico en contacto directo con él, por lo que su selección constituye una decisión trascendental del programa de acondicionamiento de un medicamento. Existen diversos criterios de clasificación de los envases. La Real Farmacopea Española recoge, en su monografía sobre envases, los siguientes tipos:
- Recipiente unidosis: contienen una cantidad de preparación destinada a ser utilizada total o parcialmente en una sola administración.
- Recipiente multidosis: contiene cantidad suficiente de producto para dos o más dosis.
- Recipiente bien cerrado: es el que protege su contenido de la contaminación por materias extrañas y de la pérdida de contenido en condiciones normales de manipulación, conservación y transporte.
- Recipiente hermético: es impermeable a sólidos, líquidos y gases en condiciones usuales de manipulación, conservación y transporte. Si el recipiente está destinado a ser abierto más de una vez, debe ser diseñado de forma que recobre su estanqueidad cada vez que se vuelva a cerrar.
- Recipiente sellado: se trata de un envase cerrado por fusión del material que lo compone.
- Recipiente con cierre inviolable: es un recipiente cerrado provisto de un dispositivo especial que revela si ha sido abierto.
Las formas sólidas de administración oral, como comprimidos, grageas o cápsulas, suelen acondicionarse en envases tipo blister, que están constituidos por una lámina moldeada en forma de pequeñas cavidades, selladas por la parte inferior. La primera de ellas puede ser de aluminio o clorurode polivinilo, solo o en combinación con otras sustancias y la inferior es de aluminio. Si se imprime un calendario en la lámina metálica de la parte posterior del envase, se puede facilitar al paciente el control de la administración diaria del medicamento, lo cual es útil en ciertos grupos terapéuticos como los antihipertensores, anticonceptivos orales, etc. Otra forma menos utilizada consiste en envasar estas formas farmacéuticas entre dos láminas de plástico, papel y aluminio. Mediante el termosellado en los bordes alrededor de cada dosis, se origina lo que se conoce con el nombre de envase de tiras. Este procedimiento se utiliza más usualmente para comprimidos efervescentes ya que garantiza una protección excelente frente a la humedad. Otra posibilidad para esta forma farmacéutica consiste en envasarlas en tubos de plástico o metal, con tapones en los que se incluye un desecante (silicagel) y que cierran por presión para protegerlos al máximo de la humedad.
Otras formas farmacéuticas sólidas como los granulados o polvos se pueden envasar en recipientes como frascos de plástico o vidrio, aunque va imponiéndose cada vez más los sobres unidosis elaborados con láminas mixtas de aluminio, papel y plástico, lo que le dará una magilidad
En el envase primario:
Hecha la mezcla "cada 100 ml" o "el frasco ámpula" contiene:
Fármaco(s) y su equivalencia si procede
Vehículo cbp 100 ml, csp o cs, según sea el caso.
Cuando este tipo de productos sólo cuenten con envase primario, la expresión de la fórmula deberá aparecer solamente como se indica en el punto 5.5.6.2 y, en ambos casos, la expresión de la forma farmacéutica es la que presenta el producto reconstituido.Cuando este tipo de productos no cuenten en su presentación con el diluyente para su reconstitución, se deberá expresar la leyenda: Diluyente recomendado: (describir cuál y su volumen) y las recomendaciones o instrucciones para su reconstitución", que pueden ir en instructivo anexo o impreso
3. COMPONENTES
| GRASAS | Cera de carnauba, alcohol esteárico |
| PROTEINAS | Gelatina y albumina |
| POLIMEROS | NATURALES: alginato, dextrano, goma arábiga, quitasona. SEMISINTETICAS: insolubles, etilcelulosa, acetobutirato de celulosa. Soluble: acetoftalato de celusa SINTETICOS: Derivados Acrílicos, poliésteres biodegradables. |
4. CARACTERISTICAS FISICO QUIMICAS
La cera de Carnauba es reconocida por sus propiedades de brillo, dureza, resistencia al desgaste y es compatible con muchos otros tipos de cera.
ALCOHOL ESTEARICO
| Composición | Alcohol estearílico, alcohol n-octadecílico | ||||||||||||||||
| Aspecto | Masa cerosa, con débil olor propio. | ||||||||||||||||
| Datos técnicos |
|
El alcohol estearílico encuentra empleo en la industria cosmética y farmacéutica como agente de consistencia no autoemulsificante, muy adecuado para cremas, ungüentos y emulsiones líquidas farmacéuticas, así como para preparados en forma de barra empleados en cosmética decorativa. La cantidad de empleo oscila entre el 1 y el 10%, según la consistencia deseada.
GELATINA
La gelatina es una sustancia de origen animal formada por proteínas y usada en alimentación. Se extrae de pieles, huesos y otros tejidos animales mediante tratamiento con álcalis o con ácidos. Es muy fácil de digerir y aunque sea 100 % proteína su valor nutritivo es incompleto al ser deficiente en ciertos aminoácidos esenciales. En el comercio se puede encontrar preparada junto con azúcar, colorantes y potenciadores de sabor.
La gelatina es una proteína pura que se obtiene de materias primas animales que contienen colágeno. Este alimento natural y sano tiene un excelente poder de gelificar. Pero eso no es todo, gracias a sus múltiples capacidades se emplea en los más diversos sectores industriales para un sinnúmero de productos.
La gelatina contiene:
•84-90% proteína
•1-2% sales minerales
•el resto es agua.
•1-2% sales minerales
•el resto es agua.
La gelatina no contiene conservantes ni otros aditivos. Está libre de colesterol y de purinas (compuestos con ácido úrico)
ALBUMINA
La albúmina es la proteína más abundante en el compartimiento extracelular, con un pool total de aproximadamente 5 g/Kg. El 30-40% se encuentra en el intravascular, y el resto en el intersticio con una distribución heterogénea en los diferentes órganos. La albúmina representa el 50% de la síntesis proteica hepática (aproximadamente 0,2 g/Kg/día), y es responsable del 70 a 80% de la PCO del plasma. El fraccionamiento de las proteínas plasmáticas y la preparación industrial de albúmina ha sido desarrollado en los últimos veinte años. La albúmina preparada comercialmente en Chile es hiperoncótica (Albúmina 20%, 10 g en frasco de 50 ml), y aumenta el intravascular cuatro veces en relación al volumen administrado, pudiendo hacerse isooncótica (3 a 5%) si se diluye en algún cristaloide. Luego de su fraccionamiento del plasma humano, la albúmina es pasteurizada, de modo que no existe posibilidad de transmisión de enfermedades virales, sin embargo, sí puede producirse reacciones alérgicas por la presencia de pirógenos.
La albúmina humana es el expansor plasmático natural contra el cual los coloides sintéticos son comparados. A diferencia de éstos, la albúmina posee una característica única cual es ser una solución monodispersa, o sea todas las moléculas son del mismo tamaño (69.000 Da). Su vida media es de 18 horas, y la duración clínica de 6 a 12 horas dependiendo de la patología subyacente. La gran ventaja del uso de albúmina y otros coloides con respecto a los cristaloides está en su mayor capacidad de mantener el volumen intravascular. A igual volumen de solución infundida habría mejores parámetros hemodinámicos y menor edema intersticial. Sin embargo, en pacientes con permeabilidad vascular aumentada, los coloides filtran con mayor facilidad hacia el extravascular, pudiendo ejercer su presión oncótica en ese compartimiento e incrementar el edema intersticial.
A pesar de que la albúmina al 3-5% es considerada por muchos como el "coloide ideal", su uso es restringido por el alto costo de la solución. Como sustituto plasmático sólo es extensamente usada en Estados Unidos, debido a que escasos coloides sintéticos han sido aprobados por la FDA. En Europa, en cambio, la gran diversidad de coloides sintéticos disponibles, hacen a éstos los sustitutos del plasma ideales por su bajo costo en comparación a la albúmina.
Aparte de su efecto expansor plasmático, la albúmina también ha sido usada para corregir el edema secundario a hipoalbuminemia crónica, como pacientes desnutridos, o aquellos portadores de insuficiencia hepática o sindrome nefrósico.
ALGINATO
El alginato, en forma de sal sódica, potásica o magnésica, es soluble en soluciones acuosas a pH por encima de 3,5. También es soluble en mezclas de agua y solventes orgánicos miscibles con ella, como el alcohol, pero es insoluble en leche, por la presencia de calcio. La viscosidad de las soluciones de alginato depende de la concentración, elevándose mucho a partir del 2%, y de la temperatura, disminuyendo al aumentar ésta. Las soluciones de alginato tienen un comportamiento no newtoniano, con una viscosidad que disminuye mucho al aumentar la velocidad del movimiento. En ausencia de calcio, el alginato se pliega formando cada uno de los bloque constituyentes hélices mantenidas por puentes de hidrógeno.
En presencia de calcio, el alginato puede formar una estructura conocida como "caja de huevos". En esta estructura, los iones de calcio se sitúan como puentes entre los grupos con carga negativa del ácido gulurónico.
DEXTRANOS
El dextrano es un polímero de la dextrosa obtenido por fermentación de la sacarosa por acción de una bacteria contaminante. La inyección de dextrano consiste en una solución al 6 % de dextrano parcialmente hidrolizado, disuelto en una solución isotónica de cloruro de sodio. Su peso molecular promedio es de 75,000 aproxiadamente. Físicamente es una solución transparente de color amarillo pajizo débil. La solución de dextrano-70 es un coloide macromolecular que posee algunas de las propiedades físicas del plasma, siendo, por su presión oncótica capaz de mantener la volemia y la presión sanguínea en el tratamiento de emergencia del shock.
GOMA ARABIGA
Características técnicas
- Coloide barrera al oxígeno, de alta elasticidad. Produce películas exentas de pegajosidad, elásticas y exentas de poros aún en capas muy delgadas. Evita el paso del oxígeno, evitando la oxidación de la plancha. De buena resistencia mecánica a los rayones y al roce, es recomendada desde los comienzos de la impresión off-set como el protector ideal de todo tipo de planchas. Estabilizada y conservada con conservantes no degradables.
Propiedades Físico - Químicas
- Composición: Goma arábiga estabilizada
- Estado Físico: Líquido
- Densidad: 0,95 grs/cm3
- Concentración: 10º Be
- Contenido de VOC: 0%
- Solubilidad: Soluble en agua en todas proporciones
ETILCELULOSA
Granuilado blanco, fácilmente soluble; buen aglutinante para películas transparentes de color intenso, estable a la luz visible y a la rediación ultravioleta; prácticamente soporta la totalidad del espectro y mantiene una flexibilidad óptima en un rango de temperaturas entre -70ºc y 150ºC; debido a su baja inflamabilidad puede ser eficaz como antiinflamable. La Etilcelulosa es soluble en ésteres, aguas carbonatadas aromáticas, alcoholes, cetonas, hidrocarburos clorados y una combinación de disolventes económicos; se aconseja una solución consistente en un 70-90% de agua carbonatada aromática y un 10-30% de alcohol. Es compatibles con resinas nitrocelulósicas, así como con ana amplia gama de aceites, diluyentes y resinas que se vienen utilizando para mejorar la dureza, el brillo, la adhesión y la resistencia al agua de los filmes. La Etilcelulosa nos da una mayor claridad, estabilidad y compactación del color, y garantiza la formación de la película en las técnicas a pincel.
Origen:
La etilcelulosa es preparada a partir de la celulosa, la cual es el principal polisacárido constituyente de la madera y de todas las estructuras vegetales. Es preparada comercialmente a partir de la madera y etilado químicamente.
Origen:
La etilcelulosa es preparada a partir de la celulosa, la cual es el principal polisacárido constituyente de la madera y de todas las estructuras vegetales. Es preparada comercialmente a partir de la madera y etilado químicamente.
Función y características:
Usos muy diversos, principalmente como agente espesante, pero también como producto de relleno, fibra dietética, agente antigrumoso y emulsificante.
ACETOBUTIRATO DE CELULOSA
| Absorción de Agua - en 24 horas ( % ) | 0,9-2,2 | ||
| Densidad ( g cm-3 ) | 1,20 | ||
| Indice de Oxígeno Límite ( % ) | 17 | ||
| Indice Refractivo | 1,478 | ||
| Inflamabilidad | HB | ||
| Número Abbe | 80-84 | ||
| Resistencia a la Radiación | Aceptable | ||
| Resistencia a los Ultra-violetas | Buena |
Propiedades Mecánicas
| Alargamiento a la Rotura ( % ) | 60 | ||
| Dureza - Rockwell | 99 | ||
| Módulo de Tracción ( GPa ) | 0,3-2,0 | ||
| Resistencia a la Tracción ( MPa ) | 20-60 | ||
| Resistencia al Impacto Izod ( J m-1 ) | 260 |
Propiedades Térmicas
| Coeficiente de Expansión Térmica ( x10-6 K-1 ) | 140 | ||
| Conductividad Térmica a 23C ( W m-1 K-1 ) | 0,16-0,32 | ||
| Temperatura de Deflección en Caliente - 0.45MPa ( C ) | 73 | ||
| Temperatura de Deflección en Caliente - 1.8MPa ( C ) | 62 | ||
| Temperatura Máxima de Utilización ( C ) | 60-100 | ||
| Temperatura Mínima de Utilización ( C ) | <-40 |
Resistencia Química
| Acidos - diluidos | Aceptable-Buena | ||
| Alcalís | Aceptable-Buena | ||
| Alcoholes | Mala | ||
| Cetonas | Mala | ||
| Grasas y Aceites | Buena-Mala | ||
| Halógenos | Mala | ||
| Hidro-carbonios halógenos | Mala | ||
| Hidrocarburos Aromáticos | Mala |
5. FUNCION DE UNA MICROCAPSULA
En farmacia reducen el efecto directo irritante causado por algunos medicamentos en la mucosa gástrica. Consiguen una liberación sostenida o controlada del principio activo a partir de la forma farmacéutica, y también que la liberación se produzca a modo de pulsos o a un determinado pH.
Otra de las aplicaciones farmacéuticas más importantes de las microesferas es en la liberación de medicamentos. La investigación actual en farmacología está enfocada en dos áreas diferentes pero complementarias: sistemas de liberación controlada y vectorización. El perfil de cesión depende de numerosos parámetros: tamaño, distribución, porosidad, degradabilidad, permeabilidad del polímero, etc. La vía de administración más ventajosa en principio para sistemas microencapsulados poliméricos de liberación controlada es la parenteral, es decir, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular. Una vez suministradas, las microesferas pueden actuar como pequeños sistemas de reserva liberando lentamente el fármaco.
6. METODOS DE FABRICACION
COACERVACION
Bajo la denominación de “coacervación” o “separación” de fases se agrupa una serie de técnicas de microencapsulación que se basan en la inducción por algún procedimiento de la desolvatación del polímero que, a continuación, se deposita en forma de gotículas de coacervado alrededor del medicamento que se va a encapsular.
El término “coacervación” fue introducido en la química de los coloides por Bungenberg de Jong y Kruyt en 1929 para describir el fenómeno de agregación macromolecular o separación de fases líquidas que tenía lugar en el seno de un sistema coloidal. Se obtienen dos fases líquidas, una rica (coacervado) y otra pobre en coloides (sobrenadante). La coacervación es una etapa intermedia entre disolución y precipitado; es decir, conlleva una desolvatación parcial en contraposición a la desolvatación exhaustiva asociada al proceso de precipitación. Cualquier factor que induzca la desolvatación del polímero producirá el fenómeno de coacervación. Entre los procedimientos inductores de la coacervación se puede destacar un cambio en la temperatura, una modificación del pH y la adición de un “no solvente”, una sal o un polímero incompatible.
El proceso de microencapsulación por coacervación consta de las siguientes etapas:
· Dispersión mediante agitación adecuada del compuesto que se va a encapsular (líquido o partículas sólidas) en una solución del polímero/s formador/es de cubierta.
· Inducción de la coacervación por alguno de los procedimientos señalados. Se observa que el sistema sufre una opalescencia y, al microscopio óptico, las gotículas de coacervado presentan una apariencia semejante a la de una emulsión.
· Deposición (adsorción) de las gotículas de coacervado alrededor de los núcleos que va a encapsular. El sobrenadante, en principio turbio, se va clarificando a medida que transcurre el proceso de coacervación. La deposición continuada de la cubierta es promovida por una reducción de la energía libre interfacial del sistema, debido a una disminución del área superficial durante la coalescencia de las gotículas líquidas poliméricas.
· Coalescencia de las gotículas de coacervado para formar una cubierta continua alrededor de los núcleos.
· Endurecimiento de la cubierta de coacervado, sometiendo al sistema a un enfriamiento y añadiendo (de manera opcional) un agente reticulante. Finalmente, las microcápsulas (estructura de tipo reservorio) obtenidas son aisladas por centrifugación o filtración.
El término “coacervación” fue introducido en la química de los coloides por Bungenberg de Jong y Kruyt en 1929 para describir el fenómeno de agregación macromolecular o separación de fases líquidas que tenía lugar en el seno de un sistema coloidal. Se obtienen dos fases líquidas, una rica (coacervado) y otra pobre en coloides (sobrenadante). La coacervación es una etapa intermedia entre disolución y precipitado; es decir, conlleva una desolvatación parcial en contraposición a la desolvatación exhaustiva asociada al proceso de precipitación. Cualquier factor que induzca la desolvatación del polímero producirá el fenómeno de coacervación. Entre los procedimientos inductores de la coacervación se puede destacar un cambio en la temperatura, una modificación del pH y la adición de un “no solvente”, una sal o un polímero incompatible.
El proceso de microencapsulación por coacervación consta de las siguientes etapas:
· Dispersión mediante agitación adecuada del compuesto que se va a encapsular (líquido o partículas sólidas) en una solución del polímero/s formador/es de cubierta.
· Inducción de la coacervación por alguno de los procedimientos señalados. Se observa que el sistema sufre una opalescencia y, al microscopio óptico, las gotículas de coacervado presentan una apariencia semejante a la de una emulsión.
· Deposición (adsorción) de las gotículas de coacervado alrededor de los núcleos que va a encapsular. El sobrenadante, en principio turbio, se va clarificando a medida que transcurre el proceso de coacervación. La deposición continuada de la cubierta es promovida por una reducción de la energía libre interfacial del sistema, debido a una disminución del área superficial durante la coalescencia de las gotículas líquidas poliméricas.
· Coalescencia de las gotículas de coacervado para formar una cubierta continua alrededor de los núcleos.
· Endurecimiento de la cubierta de coacervado, sometiendo al sistema a un enfriamiento y añadiendo (de manera opcional) un agente reticulante. Finalmente, las microcápsulas (estructura de tipo reservorio) obtenidas son aisladas por centrifugación o filtración.
Tipos de coacervación
EN FASE ACUOSA EN FASE ORGANICA
Simple
Inducida por un cambio de temperatura
Compleja Inducida por la adición de un “no solvente”
Inducida por la adición de un polímero incompatible
·
Coacervación en fase acuosa
Esta técnica implica la utilización de agua como disolvente y un polímero soluble en agua como material de recubrimiento y permite la encapsulación de medicamentos insolubles en dicho líquido. El principio activo es dispersado directamente en la solución polimérica o en un aceite que, a su vez, es emulsificado en la solución polimérica.
La principal ventaja de este método es que transcurre en un medio totalmente acuoso y que los polímeros utilizados (de origen natural) carecen de toxicidad.
Coacervación simple
La principal ventaja de este método es que transcurre en un medio totalmente acuoso y que los polímeros utilizados (de origen natural) carecen de toxicidad.
Coacervación simple
Este procedimiento se basa en la utilización de un único polímero para formar la cubierta y de una sal o de un “no solvente” del polímero para inducir la coacervación. El polímero empleado es normalmente la gelatina, cuyas soluciones gelifican (a concentraciones superiores al 1%) a temperaturas inferiores a 30 °C. Para inducir la coacervación se puede añadir un “no solvente” miscible con el agua (disolvente polar: acetona, etanol, isopropanol) o una sal (sulfato sódico, sulfato amónico). Otras combinaciones polímero/agente inductor utilizadas en la práctica para microencapsular medicamentos son agar/acetona, alcohol polivinílico/propanol, metilcelulosa/acetona y pectina/isopropanol.
Coacervación compleja
Coacervación compleja es el proceso de separación de fases que tiene lugar de forma espontánea cuando en un medio acuoso se mezclan dos o más coloides que presentan carga opuesta (policatión y polianión), como consecuencia de la atracción electrostática que sufren. En los procedimientos de microencapsulación por coacervación compleja se utilizan generalmente combinaciones de una proteína y un polisacárido, en concreto gelatina y goma arábiga (goma acacia). La gelatina es una proteína anfotérica (presenta carga positiva a valores de pH inferiores a su punto isoeléctrico –PI-, y carga negativa a valores de pH superiores) que deriva del colágeno y resulta muy adecuada para la coacervación debido a que su especial configuración facilita la oclusión de una considerable cantidad de agua. La goma arábiga presenta carga negativa en todo el rango de pH. En consecuencia, a pH inferiores a su PI, la gelatina está cargada positivamente e interacciona con las moléculas de goma arábiga, con lo que se produce una neutralización de cargas y una desolvatación de la mezcla polimérica, que se separa en una fase líquida o coacervado complejo.
En el proceso de microencapsulación por coacervación, el aspecto más importante que hay que tener en cuenta es le control del pH, ya que determina la ionización de ambos coloides, así como la proporción relativa en que se mezclan éstos y la concentración polimérica total.
En el proceso de microencapsulación por coacervación, el aspecto más importante que hay que tener en cuenta es le control del pH, ya que determina la ionización de ambos coloides, así como la proporción relativa en que se mezclan éstos y la concentración polimérica total.
Coacervación en medio no acuoso
Esta técnica se utiliza principalmente para la microencapsulación de medicamentos solubles en agua. Para formar la cubierta, se utilizan polímeros solubles en disolventes orgánicos, entre los que se destacan la etilcelulosa y los polímeros de la familia del poli(ácido láctico). El polímero se disuelve bajo determinadas condiciones en un disolvente orgánico de naturaleza apolar y el material que se va a encapsular se suspende o emulsifica en la solución polimérica. A continuación, por un procedimiento determinado se produce la desolvatación del polímero que se deposita alrededor del núcleo.
Coacervación por un cambio de temperatura
El procedimiento de microencapsulación por un cambio de temperatura implica la utilización de un polímero que es soluble en un disolvente orgánico a una temperatura elevada e insoluble en el mismo disolvente a temperatura ambiente. Generalmente, se utiliza la etilcelulosa que, siendo insoluble en ciclohexano a temperatura ambiente, se solubiliza a temperaturas próximas a la de ebullición de dicha sustancia (78-80 °C). El procedimiento consiste en suspender el principio activo que se va a encapsular en una solución al 2% de etilcelulosa en ciclohexano a 80 °C. A continuación se procede al enfriamiento gradual, bajo agitación, de la solución hasta temperatura ambiente, lo que provoca la insolubilización o separación del polímero en forma de una fase líquida y su deposición alrededor de las partículas del material que se va a encapsular. A temperatura próxima a la ambiente, la cubierta se solidifica, obteniéndose las microcápsulas, que son recogidas por filtración o centrifugación y secadas.
Coacervación por adición de un “no solvente”
En este procedimiento de microencapsulación, la separación de fases es inducida por la lenta adición de un “no solvente” sobre una solución del polímero formador de cubierta en un disolvente orgánico adecuado, que contiene el material que va a encapsularse en suspensión. Se entiende por “no solvente” aquel disolvente que es miscible con el disolvente del polímero y en cual el polímero es insoluble. A medida que se adiciona el “no solvente”, se provoca la insolubilización del polímero que se deposita alrededor de las partículas en suspensión. Al final del proceso, se añade un volumen elevado del “no solvente” con la finalidad de endurecer las microcápsulas.
Coacervación por un cambio de temperatura
El procedimiento de microencapsulación por un cambio de temperatura implica la utilización de un polímero que es soluble en un disolvente orgánico a una temperatura elevada e insoluble en el mismo disolvente a temperatura ambiente. Generalmente, se utiliza la etilcelulosa que, siendo insoluble en ciclohexano a temperatura ambiente, se solubiliza a temperaturas próximas a la de ebullición de dicha sustancia (78-80 °C). El procedimiento consiste en suspender el principio activo que se va a encapsular en una solución al 2% de etilcelulosa en ciclohexano a 80 °C. A continuación se procede al enfriamiento gradual, bajo agitación, de la solución hasta temperatura ambiente, lo que provoca la insolubilización o separación del polímero en forma de una fase líquida y su deposición alrededor de las partículas del material que se va a encapsular. A temperatura próxima a la ambiente, la cubierta se solidifica, obteniéndose las microcápsulas, que son recogidas por filtración o centrifugación y secadas.
Coacervación por adición de un “no solvente”
En este procedimiento de microencapsulación, la separación de fases es inducida por la lenta adición de un “no solvente” sobre una solución del polímero formador de cubierta en un disolvente orgánico adecuado, que contiene el material que va a encapsularse en suspensión. Se entiende por “no solvente” aquel disolvente que es miscible con el disolvente del polímero y en cual el polímero es insoluble. A medida que se adiciona el “no solvente”, se provoca la insolubilización del polímero que se deposita alrededor de las partículas en suspensión. Al final del proceso, se añade un volumen elevado del “no solvente” con la finalidad de endurecer las microcápsulas.
Extracción-evaporación del disolvente
Esta denominación ha sido normalmente asignada a un conjunto de procedimientos en los que se da como circunstancia común la formación de una emulsión que puede ser de tipo O/W y también O/O. En ambos casos, la fase interna de la emulsión es un disolvente orgánico que presenta una solubilidad limitada en la fase externa de la emulsión que puede ser agua o aceite. Además, es fundamental la incorporación de un agente tensioactivo en la fase externa de la emulsión. Una vez formada la emulsión, se puede extraer el disolvente con otro líquido el cual es soluble en el disolvente o evaporar el disolvente para conseguir la precipitación gradual del polímero a medida que se va eliminando el disolvente, dando lugar a las microesferas.
Polimerización interfacial
Este proceso se produce en el seno de una emulsión en cuya interfaz se desarrolla un proceso de polimerización, lo que da lugar a la formación de las microcápsulas. Este método es muy utilizado en otros ámbitos; sin embargo, en el campo de los medicamentos o materiales biológicos, su interés ha sido muy escaso. Merece la pena destacar únicamente el método propuesto por Chang para la formación de microcápsulas de poliamida (nylon) como consecuencia de la reacción interfacial de los monómeros hexametilenodiamina y cloruro de sebacoilo.
Atomización y atomización-congelación
Estos dos métodos de microencapsulación, que transcurren en una etapa única, presentan la ventaja de su extraordinaria rapidez y sencillez, lo que los convierte en muy útiles para la producción industrial de micropartículas.
Atomización
Atomización
El principio activo se disuelve o dispersa en una solución del polímero en un disolvente adecuado y la mezcla se pulveriza en una cámara en cuyo interior circula aire caliente (150-200 °C) capaz de suministrar la temperatura de vaporización necesaria para eliminar el disolvente del material de cubierta, con lo que se obtiene el producto microencapsulado.
Atomización-congelación
Atomización-congelación
Este procedimiento se diferencia del anterior en que, en lugar de atomizar el material formador de cubierta disuelto, éste es sometido a un proceso de fusión, pulverizándose a continuación (a una temperatura suficientemente elevada) la masa fundida en una cámara en la que circula una corriente de aire frío (20 °C) o un gas previamente enfriado. El principio activo va incorporado en la masa fundida, disuelto o dispersado en la misma. Los materiales utilizados para formar la cubierta son productos de bajo punto de fusión entre los que se destacan las ceras, las grasas y los ácidos grasos, los cuales, si bien son sólidos a temperatura ambiente, se funden a una temperatura relativamente baja (40-50 °C). Es una técnica muy adecuada para la encapsulación de compuestos termolábiles.
Suspensión en aire o recubrimiento en lecho fluido
Se trata de un procedimiento de microencapsulación físico o mecánico que se limita únicamente al recubrimiento de partículas sólidas de medicamento con un material determinado, lo que da lugar a estructuras tipo reservorio. El proceso transcurre en unos aparatos denominados “aparatos de recubrimiento en lecho fluido” de los cuales el más difundido es el sistema Wurster. Este sistema consta de una malla metálica en la que se colocan las partículas de medicamento que se desean recubrir. Las mismas se mantienen en suspensión gracias a la circulación de una corriente de aire en sentido ascendente a través de la malla metálica. A su vez, desde la parte inferior del sistema se introduce la solución del material de recubrimiento dispersada bajo la forma de muy finas gotículas, las cuales se depositan sobre las partículas de medicamento. La corriente de aire desplaza a las partículas recubiertas hacia la parte superior del sistema donde se produce la solidificación de la cubierta y, finalmente, caen de nuevo en la malla metálica del sistema, pudiendo repetirse sucesivas veces este ciclo de recubrimiento.
Gelificación iónica
En esta técnica la formación de la cubierta de las microcápsulas tiene lugar por una reacción de gelificación iónica entre un polisacárido y un ion de carga opuesta.
Generalmente, se recurre a la gelificación de alginato sódico (polianión) con cloruro cálcico (catión). El método consiste en suspender el compuesto que se va a encapsular en una solución acuosa de alginato sódico, adicionando la mezcla, mediante goteo, sobre una solución acuosa de Cl2Ca que se encuentra sometida a una velocidad de agitación adecuada. Al entrar la gota de alginato sódico en contacto con Ca2+, se produce la gelificación instantánea de la misma, obteniéndose una membrana o cubierta de alginato cálcico que es insoluble en agua pero permeable. La reacción que tiene lugar es:
Generalmente, se recurre a la gelificación de alginato sódico (polianión) con cloruro cálcico (catión). El método consiste en suspender el compuesto que se va a encapsular en una solución acuosa de alginato sódico, adicionando la mezcla, mediante goteo, sobre una solución acuosa de Cl2Ca que se encuentra sometida a una velocidad de agitación adecuada. Al entrar la gota de alginato sódico en contacto con Ca2+, se produce la gelificación instantánea de la misma, obteniéndose una membrana o cubierta de alginato cálcico que es insoluble en agua pero permeable. La reacción que tiene lugar es:
2Na – Alginato + Ca2+ ® Ca – Alginato + 2Na+
7. PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD
Las microcápsulas deben ser caracterizadas y controladas de acuerdo con unos ensayos que aseguren su calidad y homogeneidad, así como su comportamiento en la liberación del material activo.
Ensayos característicos que se suelen realizar a las microcápsulas son:
a) Características morfológicas, tamaño de partícula, estructura interna, densidad.
b) Rendimiento de producción.
c) Eficacia de la encapsulación y contenido en material activo.
d) Estudio de liberación del material activo.
e) Estado físico e interacciones polímero-material activo.
Veamos uno por uno los métodos de caracterización.
a) Características morfológicas, tamaño de partícula, estructura interna, densidad
Para analizar las características morfológicas de las microcápsulas, se recurre normalmente a técnicas de microscopía óptica y microscopía electrónica de barrido (SEM) que también permiten detectar la posible agregación de las partículas, así como determinar el tamaño de las mismas. La observación por microscopía electrónica de barrido de los cortes transversales de las macropartículas permite caracterizar la estructura interna de las mismas.
La distribución de tamaños de las microcápsulas se determinan empleando técnicas microscópicas, de tamización, sedimentación, técnicas de difracción de rayos láser o con un aparato conocido como Coulter Counter, que utiliza el principio de coulter también llamado método ESZ (Electronical Sensing Zone Method ).
Para medir la densidad real se puede utilizar un picnómetro de helio, y para medir la densidad aparente se puede utilizar la compactación.
b) Rendimiento de producción
El rendimiento de producción refleja el porcentaje de microcápsulas obtenidas con respecto a la cantidad total de material (material activo + polímero) empleado. Se trata de un control muy importante desde el punto de vista económico, teniendo en cuenta el elevado costo de la mayoría de los polímeros y materiales activos utilizados. Es, por lo tanto, conveniente recuperar en forma de microcápsulas la mayor cantidad posible del material de partida.
c) Eficacia de encapsulación y contenido en material activo
Para cuantificar la cantidad de material activo encapsulado en las microcápsulas, habrá que disolver previamente el polímero formador de cubierta en un disolvente adecuado o extraer el material activo utilizando un disolvente en el cual el compuesto activo es soluble y el polímero insoluble.
El contenido en material activo (m.a.) o capacidad de encapsulación hace referencia a la cantidad de material activo encapsulado en la microcápsulas. Se calcula de la siguiente manera:
El rendimiento o eficacia de encapsulación (EE) se calcula a partir de la relación entre el material activo encapsulado y el teórico o en disposición de ser encapsulado, a partir de la expresión:
Interesa que tanto el contenido en material activo como la eficacia de encapsulación sean lo más elevados posibles. Es decir, es importante incorporar la mayor cantidad posible de material activo por peso de microcápsulas al objeto de que el peso final de la formulación no sea excesivo; además, interesa desde un punto de vista económico que todo o prácticamente todo el material activo utilizado en el proceso sea encapsulado.
d) Estudio de liberación del material activo.
Al igual que en otros productos de liberación controlada, el estudio de liberación in vitro del material activo a partir de las microcápsulas es muy importante. La liberación del material activo está gobernada por una serie de factores que son dependientes del polímero, del material activo y de la propia microcápsula. Entre los primeros se puede citar el tipo de polímero (insoluble, solubilidad pH – dependiente), su peso molecular y estado cristalino. Entre los parámetros relacionados con el principio activo, se destaca la solubilidad del mismo y su peso molecular. Por último, factores dependientes de la propia microcápsula son, por ejemplo, el tipo de estructura interna (reservorio o matricial) y el contenido teórico de material activo con respecto al polímero.
Para realizar el estudio de liberación se puede utilizar el procedimiento especificado por la USP (Farmacopea Norteamericana), así como métodos de flujo, agitación de viales, membranas de diálisis, etc. Las microcápsulas son incubadas en el medio, añadiendo un agente tensoactivo de ser necesario (principios activos de tipo proteico o peptídico), y se determina su liberación con el tiempo.
e) Estudio de las interacciones polímero-principio activo
La mayoría de los procedimientos de microencapsulación implican un mezclado íntimo entre el polímero y el principio activo, por lo que pueden tener lugar diversas interacciones fisicoquímicas que pueden influir en la eficacia terapéutica, cuando se habla de una forma farmacéutica. En consecuencia, es conveniente caracterizar el estado físico el polímero y principio activo por separado y del material activo en la microcápsula (material activo disuelto o dispersado en el polímero) y poner de manifiesto la posible existencia de interacciones medicamento – excipiente. Para ello se recurre a técnicas espectroscópicas del tipo de difracción de rayos X, infrarrojos (IR) y resonancia magnética nuclear (RMN), así como a técnicas de análisis térmico diferencial (ADT) o calorimetría diferencial de barrido (DSC).
Además de estos estudios, estará también indicado realizar controles de disolventes orgánicos residuales (técnicas de cromatografía de gases) si las microcápsulas han sido preparadas por procesos que impliquen la utilización de disolventes. Por otra parte, habrá que garantizar la esterilidad y ausencia de pirógenos en productos para administración parenteral y realizar ensayos de resistencia mecánica en aquellas microcápsulas que se vayan a someter a continuación a una compresión, etc. Si las micropartículas son formuladas en suspensiones, un objetivo crucial será minimizar la difusión del principio activo al medio suspensor y mantener las propiedades originales de las micropartículas durante el almacenamiento, por lo que estará indicado realizar estudios de estabilidad.
8. MICROCAPSULAS COMERCIALES
Presentación final
Paracetamol
Enmascaramiento de sabor
Comprimido
Enmascaramiento de sabor
Reducción de irritación gástrica
Liberación controlada
Comprimido / cápsula
9. MAPA CONCEPTUAL
10. VIDEO
11. BIBLIOGRAFIA
Secado por aspersión y su uso en la encapsulación. [en línea] 2006 [acceso 27 de noviembre 2011]; Disponible en: http://www.quiminet.com.mx
Miguel Lozano Berna, Marzo( 2009) obtención de microencapsulados funcionales de zumo de opuntia stricta mediante secado por atomización obtención de microencapsulados funcionales de zumo de opuntia stricta mediante secado por atomización. Electrónico. 24 de noviembre del 2011 de Internet. http://repositorio.bib.upct.es/dspace/bitstream/10317/954/1/pfc3022.pdf
Yoshi, H. Furuta T. Soottitantawat A. Microencapsulation of food flavors by spray drying. Inno. Food Sci Emerg Technol. 2001;2:55-61.
Ré MI. Microencapsulação em busca do produtos inteligentes. Ciência Hoje. 2000;27(162):25-9.
Goud K, Jin Park H. Recent Developments in Microencapsulation of Food Ingredients. Dry Technol.. 2005;23:1361-94.
Perry RH. Green DW. Chemical Engineers Handbook. 7th ed. New York: Mc Graw-Hill Book Company; 1999.
Treybal. RE. Operaciones con transferencia de masa. La Habana: Edición Revolucionaria; 1985.
Brown GG. Operaciones básicas de la ingeniería química. La Habana: Edición Revolucionaria; 1966.
CUESTIONARIO
1. ¿Qué son las microcapsulas?
La microencapsulación es una técnica que se ha aplicado para preservar y/o proteger numerosos ingredientes. Puede considerarse una forma especial de empacar materiales sólidos, líquidos y gaseosos en miniatura. El material en particular puede ser cubierto de manera individual para protegerlo del ambiente, de la reacción con otros compuestos o para impedir que sufran reacciones de oxidación debido a la luz o al oxígeno.
2. ¿Cuál son los componentes de una microcapsula?
| GRASAS | Cera de carnauba, alcohol esteárico |
| PROTEINAS | Gelatina y albumina |
| POLIMEROS | NATURALES: alginato, dextrano, goma arábiga, quitasona. SEMISINTETICAS: insolubles, etilcelulosa, acetobutirato de celulosa. Soluble: acetoftalato de celusa SINTETICOS: Derivados Acrílicos, poliésteres biodegradables. |
3. ¿Cuál es la función de las microcapsulas?
En farmacia reducen el efecto directo irritante causado por algunos medicamentos en la mucosa gástrica. Consiguen una liberación sostenida o controlada del principio activo a partir de la forma farmacéutica, y también que la liberación se produzca a modo de pulsos o a un determinado pH.
Otra de las aplicaciones farmacéuticas más importantes de las microesferas es en la liberación de medicamentos. La investigación actual en farmacología está enfocada en dos áreas diferentes pero complementarias: sistemas de liberación controlada y vectorización. El perfil de cesión depende de numerosos parámetros: tamaño, distribución, porosidad, degradabilidad, permeabilidad del polímero, etc. La vía de administración más ventajosa en principio para sistemas microencapsulados poliméricos de liberación controlada es la parenteral, es decir, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular. Una vez suministradas, las microesferas pueden actuar como pequeños sistemas de reserva liberando lentamente el fármaco.
4. ¿Cual son las características que debe tener un empaque que para la microencapsulacion de inyectables?
Cuando este tipo de productos sólo cuenten con envase primario, la expresión de la fórmula deberá aparecer solamente como se indica en el punto 5.5.6.2 y, en ambos casos, la expresión de la forma farmacéutica es la que presenta el producto reconstituido.Cuando este tipo de productos no cuenten en su presentación con el diluyente para su reconstitución, se deberá expresar la leyenda: Diluyente recomendado: (describir cuál y su volumen) y las recomendaciones o instrucciones para su reconstitución", que pueden ir en instructivo anexo o impreso
5. ¿Cuáles son las características de una microcapsula?
6.- ¿Cuales son los procesos de microencapsulación?
Los basados en procesos químicos: Entre los procesos de microencapsulación de tipo A se encuentra: coacervación compleja, polímero-polímero incompatible, y proceso de inyección sumergido.
Y los basados en procesos físicos: Secado por atomización (spray drying), enfriamiento tras atomización (spray chilling), recubrimiento en lecho fluidizado, disco giratorio con orificios múltiples.
7.- ¿Cuáles ensayos de calidad se le hacen a las microcápsulas?
Los ensayos característicos que se suelen realizar a las microcápsulas son:
a) Características morfológicas, tamaño de partícula, estructura interna, densidad.
b) Rendimiento de producción.
c) Eficacia de la encapsulación y contenido en material activo.
d) Estudio de liberación del material activo.
e) Estado físico e interacciones polímero-material activo.
8.- ¿Que formulas se usan para cuantificar la cantidad de material activo y la eficiencia del encapsulado en las microcápsulas?
9.- ¿Que factores influyen la liberación del material activo contenido en a microcápsula?
La liberación del material activo está dada por una serie de factores que son dependientes del polímero, del material activo y de la propia microcápsula. Entre los primeros se puede citar el tipo de polímero (insoluble, solubilidad pH – dependiente), su peso molecular y estado cristalino. Entre los parámetros relacionados con el principio activo, se destaca la solubilidad del mismo y su peso molecular. Por último, factores dependientes de la propia microcápsula son, por ejemplo, el tipo de estructura interna (reservorio o matricial) y el contenido teórico de material activo con respecto al polímero.
10.- ¿Que pruebas se hacen para proveer la interacción polímero-fármaco?
Se habrá de caracterizar el estado físico el polímero y principio activo por separado y del material activo en la microcápsula (material activo disuelto o dispersado en el polímero) y poner de manifiesto la posible existencia de interacciones medicamento – excipiente mediante técnicas espectroscópicas del tipo de difracción de rayos X, infrarrojos (IR) y resonancia magnética nuclear (RMN), así como a técnicas de análisis térmico diferencial (ADT) o calorimetría diferencial de barrido (DSC).
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